Giám mục Trần Đình Tứ sinh ngày 2 tháng 3 năm 1937 tại Thuần Túy, nay thuộc xã Đông La, huyện Đông Hưng, tỉnh Thái Bình, thuộc Giáo phận Thái Bình. Năm 11 tuổi, ông bắt đầu con đường tu học của mình bằng việc nhập học tại Tiểu chủng viện Mỹ Đức, Thái Bình. Sau khi Hiệp định Genève có hiệu lực, chủng sinh Tứ di cư vào miền Nam, học tại Tiểu chủng viện Phan Rang, Tấn Tài. Sau một năm tại Tiểu chủng viện Phan Rang, Trần Đình Tứ được cử đi du học và học tại học viện Albertô, Hồng Kông phân môn Triết học năm 1955.[4]

Trở về Việt Nam ba năm sau đó, chủng sinh Trần Đình Tứ được cử giúp xứ, dạy học tại trường Nguyễn Duy Khang, Thành phố Sài Gòn. Từ năm 1961, cậu bắt đầu học phân môn Thần học tại Đại Đại Chủng viện thánh Giuse, Sài Gòn và học tại đây đến năm 1965.[4]